Rev. Colomb. Nefrol. 2020;7(1):149-177, enero junio de 2020. http://www.revistanefrologia.org
Consenso
http://dx.doi.org/10.22265/acnef.7.1.375
Estefanía Pinzón Serrano1,2,
Vladimir González López1,
Martin Toro-Ramos1,3,4,35,
Jesús Argente Oliver5,6,
Liliana Barrero Garzón7,
Fredy Mendivelso Duarte7,8,
Nancy Yomayusa González7,8,
Camila Céspedes Salazar1,9,10,11,
Oscar Escobar1,12,
Paola Duran Ventura1,11,13,14,15,
Angélica González Patiño1,4,16,
Sandra Roa Rodríguez1,17,18,
Juan Llano Linares1,19,20, Juan López Rivera8,21,
Johana Correa Saldarriaga4,22,
Jennyfer Monroy Espejo1,4,23,
Ana Velásquez Rodríguez1,8,24,
Natalia Mejía Gaviria2,25,
Claudia Heredia Ramírez1,26,27,
Adriana Lema Izquierdo1,13,
María Urueña Zuccardi1,27,28,
Nayive Gil Ochoa1,20,
Carolina Rojas Barrera1,29,
Diana Bareño Campos1,8,24,
Mónica Fernández Hernández1,13,
Liliana Mejía Zapata1,30,31,
Catalina Forero Ronderos1,2,9,10,11,
Paola Pedraza Flechas1,14,25,32,
Audrey Matallana Rhoades1,33,34,
Mario Angulo Mosquera1,31,
María Suarez Cárdenas1,
Álvaro Arango Villa1,35,36,
Marcela Fama Pereira37,38,39,
Samantha Muñoz Osorio37,
Martha Páez Espitia37,
Ángelo López Miranda17,
Johanna Vargas Rodríguez8,40,
Diego Ruíz Amaya40,
Luis Laverde Gaona7,
Giovana Manrique Torres7,
Andrea Castro Tobón17,
Dora Romero Acosta17,
Ana Castillo Gutiérrez7,
Olga Gómez Gómez7,
Eduardo Low Padilla7,
Juan Acevedo Peña7
1Asociación Colegio Colombiano de Endocrinología Pediátrica, Bogotá D.C., Colombia.
2Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia.
3IPS Universitaria Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. 4EPS Sura, Medellín, Colombia.
5Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España. 6Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España.
7Instituto Global de Excelencia Clínica Keralty, Bogotá D.C., Colombia.
8Fundación Universitaria Sanitas, Bogotá D.C., Colombia.
9Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá D.C., Colombia.
10Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D.C., Colombia.
11Endociencias SAS, Bogotá D.C., Colombia.
12University of Pittsburgh, Pittsburgh, Estados Unidos.
13Fundación Cardioinfantil-Instituto de Cardiología, Bogotá D.C., Colombia.
14Universidad del Rosario, Bogotá D.C., Colombia.
15Universidad de la Sabana, Bogotá D.C., Colombia.
16Hospital Infantil Concejo de Medellín, Medellín, Colombia.
17EPS Sanitas, Bogotá D.C., Colombia.
18Clínica del Country, Bogotá D.C., Colombia.
19Universidad El Bosque, Bogotá D.C., Colombia.
20Laboratorio de Investigación Hormonal LIH, Bogotá D.C., Colombia.
21Laboratorio de Citogenética, Clínica Colsanitas, Bogotá D.C., Colombia.
22Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
23Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
24Colsanitas, Bogotá, Colombia.
25Universidad de los Andes, Bogotá D.C., Colombia.
26Hospital Militar Central, Bogotá D.C., Colombia.
27Sanidad de la Policía Nacional, Bogotá D.C., Colombia.
28Asociación Colombiana de Diabetes, Bogotá D.C., Colombia.
29Fundación Hospital De La Misericordia, Bogotá D.C., Colombia.
30Fundación Clínica Infantil Club Noel, Santiago de Cali, Colombia.
31Fundación Valle del Lili, Santiago de Cali, Colombia.
32Instituto Roosevelt, Bogotá D.C., Colombia.
33Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E, Santiago de Cali, Colombia.
34Universidad del Valle, Departamento de Pediatría, Santiago de Cali, Colombia.
35Clínica las Américas, Medellín, Colombia.
36Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.
37Sociedad Colombiana de Pediatría, Bogotá D.C., Colombia.
38E.S.E. Hospital Departamental Universitario del Quindío San Juan de Dios, Armenia, Quindío.
39Universidad del Quindío, Armenia, Colombia.
40Laboratorio Clínico, Clínica Colsanitas, Bogotá D.C., Colombia.
Resumen
En Colombia, actualmente no existen parámetros claros para el diagnóstico de pacientes con talla baja, ni sobre el tratamiento de esta población con hormona de crecimiento recombinante humana (somatropina), lo cual se ve favorecido por la diversidad de programas de formación de profesionales en endocrinología pediátrica. En respuesta a esta problemática se realizó el primer acuerdo colombiano de expertos en talla baja liderado por la Asociación Colegio Colombiana de Endocrinología Pediátrica (ACCEP); este trabajo contó con la participación y el aval de expertos clínicos de importantes instituciones de salud públicas y privadas del país, además de expertos metodológicos del instituto Keralty, quienes garantizaron la estandarización del uso de la somatropina.
Después de realizar una minuciosa revisión de la literatura, se propone la unificación de definiciones, un algoritmo diagnóstico, los parámetros de referencia de las pruebas bioquímicas y dinámicas, una descripción de las consideraciones de uso de la somatropina para el tratamiento de las patologías con aprobación por la entidad regulatoria de medicamentos y alimentos en Colombia y, por último, un formato de consentimiento informado y de ficha técnica del medicamento.
Palabras clave: estatura, trastornos del crecimiento, hormona de crecimiento humana, técnicas de diagnóstico endocrinológico, enfermedades del sistema endocrino, pediatría.
Abstract
In Colombia there are no guidelines for diagnosis and management of patients with short stature and for the use of recombinant human growth hormone, mainly caused by the diversity of training centers in pediatric endocrinology. In response to this situation, the Asociación Colegio Colombiana de Endocrinología Pediátrica leds the first colombian short stature expert committee in order to standardize the use of human recombinant growth hormone. This work had the participation and endorsement of a consortium of clinical experts representing the Sociedad Colombiana de Pediatría, Secretaría Distrital de Salud de BogotáSubred Integrada de Servicios de Salud Suroccidente, Fundación Universitaria Sanitas, Universidad de los Andes and some public and private health institutions in the country, in addition to the participation of methodological experts from the Instituto Global de Excelencia Clínica Keralty. By reviewing the literature and with the best available evidence, we proposed to unify definitions, a diagnostic algorithm, biochemical and dynamic tests with their reference parameters, a description of the considerations about growth hormone use among the indications approved by regulatory agency for medications and food in Colombia and finally a proposal for an informed consent and a medication fact sheet available for parents and patients.
Keywords: Body height, growth disorders, human growth hormone, endocrine diagnostic techniques, endocrine system diseases, pediatrics.
La talla baja (TB) en la edad pediátrica puede ser signo de un trastorno subyacente que requiere diagnóstico y tratamiento adecuados1,2; Su prevalencia oscila entre 2,23% y 5,12%, con diferencias importantes entre nivel de desarrollo socioeconómico, países y regiones urbanas y rurales3,4.
En Colombia, la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional de 20155 indica una prevalencia de retraso en talla o en el crecimiento del 10,8% en menores de 5 años, de 7,4% en niños entre 5 y 12 años y de 9,7% en niños entre 13 y 17 años6.Aunque las causas nutricionales de la TB en niños no suponen un tratamiento hormonal, dadas las condiciones socioeconómicas o de pertenencia étnica y la inequidad que existe en diferentes regiones del país, es importante tener en cuenta estas causas en el abordaje diagnóstico.
La mayoría de casos de niños con TB corresponden a variantes de la normalidad, estimando que solo cerca del 20% de los casos corresponde a niños con TB patológica7-9. Por tanto, el reto es identificar este último grupo de pacientes para facilitar las decisiones sobre la necesidad de pruebas diagnósticas específicas e indicaciones de tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (somatropina).
Dentro de las causas de TB patológica se encuentran los trastornos endocrinos, que corresponden al 5-10% de todos los casos. El más frecuente de estos trastornos es el déficit de hormona de crecimiento (DHC), que afecta principalmente a los hombres con una relación 4:1 y tiene una prevalencia que puede ir de 1 caso por cada 3.480 niños, hasta 1 caso por cada 30.000 niños9-11. En Colombia no se conocen datos específicos de frecuencia del DHC12.
La terapia con somatropina es el tratamiento aprobado para una serie de afecciones relacionadas con el crecimiento, siendo la más común el DHC. Otras indicaciones de este tratamiento difieren según los países y las formulaciones disponibles de la hormona2,13.En Colombia su uso está aprobado para DHC, síndrome de Turner (ST), recién nacido pequeño para la edad gestacional (PEG) sin recuperación del crecimiento o sin reatrapaje, síndrome de Prader-Willi (SPW) y enfermedad renal crónica (ERC) en menores de 18 años, siendo esta última condición la única incluida en el plan de beneficios en salud (Anexo 1)14,15.
Al igual que la Agencia Europea de Medicamentos16, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), como entidad regulatoria en Colombia, aún no ha autorizado el uso de la somatropina para pacientes con diagnóstico de Talla Baja Idiopática (TBI). Tampoco se cuenta con aprobación para condiciones que sí están autorizadas en otros países como la deficiencia del gen que contiene homeobox de baja estatura (SHOX)2,13, ni para el manejo de TB familiar o el aumento de masa muscular en deportistas de alto rendimiento o para condiciones estéticas; en estos últimos casos no hay certeza de que los beneficios superen los riesgos a largo plazo17-19.
De acuerdo con los registros del Sistema de Información de Precios de Medicamentos de Colombia20, en el año 2014 el valor promedio del microgramo de somatropina fue de 24,83 pesos y, según análisis del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud, el costo promedio anual de tratamiento por paciente para ese mismo año fue de 11.269.325 pesos, lo que equivale a 2.800 dólares a abril de 202021. Lo anterior supone un alto impacto en el uso de los recursos del sistema de salud y una gran responsabilidad de la comunidad médica y científica para la prescripción adecuada de este tratamiento.
Es de mencionar que las corrientes internacionales de endocrinología pediátrica, las cuales tienen una sana heterogeneidad, influencian la práctica médica en el territorio colombiano, por lo que se han hecho esfuerzos para poner en práctica estos lineamientos en el contexto del país, como por ejemplo la iniciativa de la Universidad de Antioquia de formalizar en 2007 el primer postgrado nacional en esta especialidad. No obstante, existen barreras para el acceso de los pacientes a consulta con endocrinos pediatras y/o a la toma de laboratorios especializados y de pruebas dinámicas en algunas zonas del país.
En cuanto a la interpretación de los resultados de las pruebas bioquímicas, es necesario indicar que existe incertidumbre en torno a los valores de referencia (en especial en las solicitadas para determinar DHC), falsas expectativas de los pacientes y familiares e incluso repercusiones médico legales, lo que convierte el abordaje de un paciente con TB y el requerimiento de un tratamiento hormonal en un problema complejo. Estas y otras consideraciones fueron tenidas en cuenta en un análisis de situación con representantes de sociedades científicas, Asociación Colegio Colombiano de Endocrinología Pediátrica (ACCEP), Sociedad Colombiana de Pediatría (SCP)—, entes del estado —Secretaría Distrital de Salud de Bogotá), universidades —Fundación Universitaria Sanitas y Universidad de los Andes— y expertos clínicos de algunas instituciones de salud públicas y privadas del país —Hospital Infantil Concejo de Medellín, IPS Universitaria, Hospital Pablo Tobón Uribe, Hospital Militar Central y Fundación Santa Fe de Bogotá— para la identificación y priorización de los escenarios de mayor incertidumbre que fueron abordados en esta publicación.
Este trabajo tuvo como objetivo presentar los principios fundamentales de buena práctica clínica para el uso de somatropina en pacientes pediátricos. En este sentido, se presentan las recomendaciones más adecuadas establecidas a partir de la mejor evidencia disponible con el fin de que se facilite su implementación en el contexto clínico, social y de reglamentación de la práctica médica en Colombia.
Se llevó a cabo un estudio en el que se integró la mejor evidencia disponible con el propósito de informar cada uno de los problemas relacionados con el uso de somatropina en pacientes pediátricos. En una primera fase, el líder del estudio realizó un análisis DOFA (debilidades, oportunidades, fortalezas y amenazas) para identificar y priorizar los escenarios de mayor incertidumbre. En la siguiente fase, que duró cerca de tres meses, cada escenario fue abordado en múltiples sesiones de trabajo (virtuales y presenciales) por un equipo base conformado por cinco personas (tres endocrinólogos pediatras y dos médicos epidemiólogos). Cuando la naturaleza del problema lo permitía, se formulaban preguntas bajo la estructura PICO (población, intervención, comparación, desenlace (outcome) para orientar la búsqueda de literatura relevante. En los otros casos, y cuando no fue posible identificar estudios primarios o secundarios, se formularon preguntas orientadoras para rescatar documentos en texto completo de agencias gubernamentales, ministerios de salud, sociedades científicas, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y sitios recopiladores y desarrolladores de guías de práctica clínica (GPC).
De manera preliminar se definieron 27 preguntas de interés clínico que fueron discutidas en una sesión presencial con 25 miembros de la ACEP y tres de la SCP, quienes aprobaron la inclusión de 22 preguntas mediante votación electrónica anónima de una sola ronda. Se consideró acuerdo o desacuerdo si los resultados eran >70% y acuerdo parcial <70%. Del total de preguntas se descartaron cuatro y se sugirió la revisión y el replanteamiento de tres. Al final se formuló y aprobó la inclusión de una pregunta nueva en la misma sesión y una pregunta adicional incluida durante la fase de revisión virtual, para un total de 22 preguntas clínicas.
A partir de la búsqueda de evidencia y la definición de las preguntas se revisaron documentos en texto completo, extrayendo e interpretando los resultados y conclusiones más relevantes, y se analizaron con el equipo base de expertos teniendo en cuenta su grado de aplicabilidad en el contexto colombiano. No se aplicó ningún método estadístico para el análisis de datos en esta investigación. Posteriormente se formularon las recomendaciones, respaldadas en la evidencia consultada, que fueron analizadas por expertos clínicos en pediatría, endocrinología pediátrica, genética y laboratorio clínico en una ronda virtual de revisión. Luego de ajustar el documento se requirió una segunda ronda virtual para la aprobación del contenido del documento con las recomendaciones finales.
La búsqueda de GPC se realizó en los siguientes sitios recopiladores y desarrolladores de este tipo de documentos: Ministerio de Salud y Protección Social (MSPS) de Colombia, GuíaSalud España, Guidelines International Network, CPG Infobase Canadá, National Institute for Health and Care Excellence, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, New Zealand Guidelines Group, Ministerio de Salud de Chile, Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de México, Organización Mundial de la Salud (OMS) y Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica; para esta búsqueda se utilizaron los términos growth, short stature, turner, prader, small for gestational age, chronic kidney disease and clinical practice guideline, en inglés o español según el sitio de búsqueda.
También se consultó la base de datos médica Ovid MEDLINE y el portal Google para ampliar la búsqueda de GPC sobre SPW y ERC utilizando los términos prader willi, chronic kidney disease, growth hormone y guidelines.
En total, se identificaron 149 artículos de los cuales se seleccionaron cinco22-26 por cumplir los criterios de selección (GPC basadas en evidencia, dirigidas a población menor de 18 años y publicadas en los últimos 10 años en inglés o español).
Se consultaron cinco agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia, Red de Evaluación de Tecnología en Salud de las Américas, Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health y National Institute for Health Research) utilizando los términos growth hormone o somatropin y sus equivalentes en español, y se identificaron 41 documentos, de los cuales se seleccionaron seis12,13,27-30 por cumplir los criterios de selección (ser una evaluación de tecnología en salud dirigida a población menor de 18 años, haber sido publicada en los últimos 10 años en inglés o español y que no haber sido referenciada en una evaluación de tecnología en salud más reciente).
Posteriormente se realizó una revisión no sistemática de la literatura en las bases de datos PubMed y Cochrane para ampliar la información sobre pruebas diagnósticas bioquímicas, pruebas genéticas y manejo farmacológico en pacientes de TB con enfermedades y condiciones de salud específicas: ST, SPW, ERC y PEG; en esta búsqueda se utilizaron los términos growth, child, turner syndrome, prader willi syndrome, chronic kidney disease, mineral and bone disorder, small for gestational age, growth hormone, somatropin, pharmacological tests, stimulation tests, provocative testing, sin límite de fecha en artículos en inglés y en español. Los criterios de inclusión fueron: estudios en menores de 18 años sobre patologías aprobadas en Colombia para tratamiento con somatropina.
Las búsquedas se realizaron entre abril y septiembre de 2019 y los desenlaces analizados con mayor interés correspondían a métodos diagnósticos, tratamiento, seguridad, eficacia, eventos adversos, desenlaces en crecimiento y composición corporal, talla final alcanzada y otros desenlaces relacionados con el uso de somatropina.
A continuación, se presentan las recomendaciones derivadas para cada una de las 22 preguntas priorizadas por los expertos.
La TB se define como la talla por debajo de -2 desviaciones estándar (DE) o del percentil 2,3 para la edad cronológica y el sexo de un paciente determinado, e idealmente del mismo grupo étnico o racial31-34. También corresponde a la talla que, aun estando entre ±2 DE para la población general, se sitúa por debajo del carril de crecimiento correspondiente a la talla genética.
La literatura ha definido la TB a partir de la talla medio parental cuando el paciente se encuentran entre 1 y 1,8 DE por debajo de la misma32,34.Al no haber unidad de criterio auxológico en las publicaciones, la recomendación para población colombiana es considerar TB para talla medio parental cuando el paciente crece a -1DE ±5 cm de la misma. La talla baja grave sería la que se encuentre por debajo de -3DE31,35.
Dadas las características de la población colombiana y considerando las múltiples clasificaciones disponibles para TB, se presenta la propuesta de clasificación expuesta en el Anexo 2, la cual integra conceptos de la versión de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica36, la sugerida en Argente, España37,38 y la propuesta por Allen & Cuttler39.
Existen patologías cuyo desenlace auxológico es la TB, pero no todas son susceptibles de tratamiento con somatropina, por lo tanto se considera que las siguientes características ameritan ampliar los estudios para así poder establecer un posible tratamiento farmacológico en este tipo de pacientes7,40-42:
El médico pediatra deberá remitir el paciente al endocrinólogo pediatra cuando:
No se considera una buena práctica clínica la remisión a endocrinología pediátrica de pacientes que crecen por su carril genético, que su talla blanco esta incluida en la referencia poblacional y además cuentan con una buena VdC.
La literatura refiere diferentes puntos de corte de hormona de crecimiento que varían de acuerdo a la población estudiada, así como en el caso de pacientes con diagnóstico de obesidad y sobrepeso45, y de acuerdo a la metodología utilizada en el laboratorio46-52.En Colombia no se cuenta con información para definir o establecer estos puntos de corte, por lo que en la Tabla 1 se presentan algunos estudios que informan valores para la determinación de niveles adecuados de hormona de crecimiento en plasma que difieren según el tipo de prueba de estimulación utilizada y la estandarización de las pruebas a nivel local.
La determinación de IGF-1 es una ayuda diagnóstica y un criterio de seguimiento, ya que los valores bajos sugieren DHC y la elevación de los mismos durante el tratamiento con hormona de crecimiento permite evaluar la respuesta53.Sin embargo, para niños entre 3 y 8 años se recomienda ser cauto con la solicitud de dicho examen y la interpretación de los resultados, pues los valores considerados como normales pueden superponerse entre pacientes con y sin DHC53,54.
En pacientes que se encuentren en tratamiento con somatropina se sugiere monitorizar los niveles de IGF1 dos veces al año y vigilar de manera especial a los pacientes con determinaciones elevadas. Asimismo, diversos autores recomiendan titular la dosis de esta hormona con base en los valores de IGF-123,25,55.
En Colombia no existen valores de referencia de IGF-1 y estos están ligados a la plataforma (equipo) y la técnica de procesamiento, por lo que los resultados pueden variar entre cada laboratorio. En la literatura existen diferentes valores de referencia que pueden ser consultados por los endocrinólogos pediatras56-59, pero dado el panorama nacional es importante que los profesionales conozcan la plataforma de procesamiento en la que se realizó la prueba con el fin de correlacionar los resultados con la información disponible.
Algunos autores sugieren que los valores de IGF-1 varían dependiendo la edad, el género y el estado de desarrollo puberal, por lo que existen tablas que muestran valores de referencia de acuerdo a la etapa de desarrollo puberal de Tanner58,60.De igual forma, los resultados también pueden analizarse de acuerdo a la DE (puntuación z) de la población referencia de cada prueba y cuyos valores están distribuidos entre +2 DE (percentil 97,5) y -2 DE (percentil 2,5).
Se sugiere que las pruebas dinámicas con estímulo químico para diagnóstico de DHC las solicite el endocrinólogo pediatra como estudio de última línea para confirmar dicho diagnóstico, lo anterior teniendo en cuenta que los resultados no son un criterio único para definir el tratamiento farmacológico y que se requieren dos pruebas dinámicas con estímulos diferentes para confirmar DHC siguiendo protocolos de laboratorio estandarizados25,52.
La realización de pruebas dinámicas implica el cumplimiento de requisitos técnicos, de infraestructura y de procesos estandarizados, pues supone la administración de medicamentos con riesgo potencial para la seguridad del paciente; en este sentido, se hace necesaria la vigilancia médica en un centro de servicio con capacidad de atención inicial de posibles efectos adversos, y de hospitalización ante casos de difícil manejo.
Con base en lo anterior, en Colombia se considera una buena práctica clínica el solicitar las pruebas dinámicas disponibles en los laboratorios autorizados en el país con los estímulos de clonidina, insulina, glucagón y levodopa8,33,52,61-69.
Es deber del clínico tomar la decisión de formular impregnación con esteroides sexuales antes de las pruebas funcionales solicitadas ante la sospecha de DHC en niños pre-púberes >11 años y en niñas pre-púberes >10 años para prevenir el tratamiento innecesario con somatropina en niños con retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo.
Independientemente del sexo, se recomienda indicar 2 mg de β-estradiol (1 mg para peso corporal <20 kg) por vía oral durante las dos noches anteriores a la prueba. Los varones pueden prepararse con testosterona intramuscular (50-100 mg de una formulación de depósito administrada una semana antes de la prueba)25.
Dado que la disponibilidad de esteroides sexuales no es constante en algunos países para la realización de la impregnación, se sugiere individualizar la decisión de realizar las pruebas dinámicas en esta forma.
Es necesario determinar la edad ósea a través de una radiografía anteroposterior de mano y muñeca izquierda (carpograma) en niños >3 años en quienes se haya documentado alteración de la VdC43,46,70,71; esta prueba no es recomendable en <2 años, en quienes la evaluación de la edad ósea es menos confiable. De igual forma se recomienda tener especial cuidado en niños con obesidad, en quienes la edad ósea es típicamente avanzada54.No hay certeza sobre en qué momento se debe repetir o hacer seguimiento radiológico, pero se recomienda evaluar el beneficio de su realización dados los niveles de exposición a radiación ionizante a los que se puede ver sometido un niño en el caso de repetir de forma indiscriminada el estudio.
En general, se sugiere considerar la toma anual de un carpograma en pacientes que se encuentran en tratamiento con somatropina; en condiciones específicas como el desarrollo puberal podrá tomarse a intervalos menores de acuerdo al criterio del médico tratante.
En la Tabla 2 se relacionan las dosis de somatropina de acuerdo a las indicaciones aprobadas hasta el momento en Colombia. La literatura sugiere titular la dosis con base en los valores de IGF-123,25,55.
En Colombia existen varias moléculas de somatropina con registro INVIMA, pero las más frecuentemente utilizadas se listan en el Anexo 1, junto con sus especificaciones técnicas.
Se sugiere seguir las recomendaciones de la GPC de crecimiento y desarrollo del MSPS de Colombia74, en donde se hacen dos principales recomendaciones:
Para el diagnóstico clínico y el seguimiento de pacientes con TB se propone comparar los parámetros auxológicos (talla, peso, índice de masa corporal y perímetro cefálico) con los generados a partir de población colombiana de 0 a 20 años de edad y publicados por Durán et al.75 en el 2015, pues la dinámica de crecimiento y la talla final dependen principalmente de la carga genética y tienen en cuenta el efecto sustancial de los factores ambientales propios de cada población.
En cuanto a la VdC, se debe considerar que mientras se generan curvas locales se deben utilizar los patrones de referencia del estudio de Kelly et al.76 publicados en el 2014, los cuales demostraron superioridad estadística respecto a los planteados por Tanner & Whitehouse77, que fueron desarrollados con la técnica estadística de centralización que puede sobredimensionar la VdC y tuvieron un evidente sesgo de selección de la población para el desarrollo de los mismos. El estudio de Kelly et al.76, realizado con el método matemático LambdaMu-Sigma (LMS) para el ajuste de datos antropométricos, incluyó además población latina y contempló los perfiles de maduración lenta, promedio y rápida.
Para el registro unificado de las condiciones de salud relacionadas con TB en niños se sugiere utilizar los códigos CIE-10 que se presentan en la Tabla 3.
Se sugiere usar el código E230: hipopituitarismo en los pacientes en quienes se ha confirmado deficiencia de hormona de crecimiento . El código R629 se usará en el paciente con talla baja en estudio etiológico.
La decisión de interrumpir el tratamiento con somatropina debe tomarse en conjunto con el paciente y/o los cuidadores cuando se demuestre el cierre epifisiario26; cuando el paciente se encuentra en rango genético de talla blanco y su VdC sea <2 cm de crecimiento total en un año13, y cuando haya problemas insuperables de adherencia al tratamiento13.También se debe interrumpir en pacientes con edad ósea >16 años cuando sean niños y >15 cuando sean niñas.
Haber llegado a una estatura dentro del rango de la talla familiar calculada según la fórmula de Tanner78,79 también se debe considerar como un evento para interrumpir el tratamiento. En pacientes con ERC e hiperparatiroidismo secundario severo persistente (Hormona paratiroidea [PTH]> 500 pg/ml) la somatropina se debe suspender, pero se puede restablecer cuando los niveles vuelvan al rango objetivo deseado de PTH26. Esta suspensión también debe darse cuando aparezca cualquier evento adverso serio (necrosis avascular de la cabeza del fémur o epifisiólisis de la cabeza femoral)26 y/o reportado en la ficha técnica del medicamento (Ver Anexo 1). Por último, si el paciente, a pesar de un control nutricional y metabólico óptimo, no responde adecuadamente al tratamiento este debe aplazarse26,80.
Se sugiere que el consentimiento informado forme parte de la historia clínica del paciente como documento que evidencie el proceso de participación en la toma de decisiones informadas por parte del paciente y sus cuidadores, tanto para aceptar como para rechazar el inicio del tratamiento (Anexos 3 y 4).
De acuerdo con la GPC de Grimberg et al.25, se proponen las siguientes consideraciones respecto al uso se somatropina en pacientes con y sin DHC:
De acuerdo con la GPC de Gravholt et al. 23 se proponen las siguientes consideraciones:
De acuerdo con la GPC de Deal et al.24 se proponen las siguientes consideraciones:
Por otro lado, de acuerdo con el consenso de Drube et al. 26 y con recomendaciones de un grupo de expertos locales, basadas en evidencia científica (datos por publicar)se proponen las siguientes consideraciones:
Por definición, un recién nacido es PEG cuando nace con peso, longitud y/o perímetro cefálico por debajo de -2 DE para las semanas de gestación y el sexo con respecto a los estándares publicados en el estudio INTERGROWTH 2184,85. En ese sentido, todos los pacientes que son o fueron PEG requieren un estudio exhaustivo de la probable etiología que les condujo a este desenlace en los primeros 2 años de vida. En caso de encontrar una causa específica, esta se debe tratar o remitir para tratamiento con el especialista pertinente82.
Los niños PEG que no tengan una recuperación del crecimiento o reatrapaje de talla a los 2 años de edad requieren nueva evaluación clínica para determinar la causa. En caso de no encontrarse o de sospechar una alteración hormonal, se recomienda valoración por endocrinología pediátrica para diagnóstico y/o tratamiento44,82.
Son candidatos a tratamiento con somatropina los niños PEG sin reatrapaje de talla a los 2 años de edad en quienes no se establece una causa específica de falla en crecimiento y se descarta etiología sindrómica diferente a las indicaciones aprobadas consignadas en este texto44,82.
De igual forma, en pacientes PEG se debe monitorizar la terapia con los parámetros clínicos y paraclínicos expuestos en este documento, y aunque no hay consenso acerca de los niveles de seguridad de IGF-1, se sugiere mantenerlos durante la terapia con somatropina en un límite entre 1,5 y 2 DE para la edad y el sexo86.
Se requiere una evaluación por genética clínica cuando un paciente presenta TB asociada a retraso del neurodesarrollo o déficit cognitivo, alteración en las proporciones corporales, dismorfismo facial, malformaciones congénitas múltiples (entendidas como dos o más órganos o sistemas afectados) y/o características que son consistentes con una asociación sindromática específica como síndrome Noonan, ST, SPW.). En estos pacientes el análisis citogenético o molecular puede ayudar a determinar la causa de la TB y/o la condición del paciente, e incluso puede establecer la necesidad de estudiar a los padres u otros familiares, todo esto con una adecuada consejería genética que permita la determinación de riesgos de recidiva y un diagnóstico prenatal oportuno en próximas generaciones38,87,88.
Las pruebas genéticas y/o epigenéticas no son necesarias para todos los niños con TB, pero deben utilizarse en la evaluación diagnóstica de grupos específicos de niños cuyo fenotipo sugiere una alta probabilidad de una causa genética como los DHC aislados, la TB de presentación familiar, los síndromes específicos con deficiencias hipofisiarias múltiples, la TB grave (<-3 DE de la población más de 3 DE por de bajo de su talla medio parental), la desproporción corporal y/o las displasias esqueléticas; también se deben practicar en los niños PEG sin recuperación adecuada del crecimiento54.
La somatropina es un medicamento de uso frecuente en la práctica del endocrinólogo pediatra. Para su uso existen criterios y dosis específicas, así como pruebas diagnósticas y seguimiento, según sea la indicación con la que se prescribe. Responder a las preguntas que generan incertidumbre en la práctica clínica permite establecer unidad de criterio a nivel nacional que generará impacto en el registro estadístico, trabajos de investigación, seguimiento clínico, y uso racional de los recursos en el sistema de salud, con base en la mejor evidencia disponible y el acuerdo de expertos en el contexto del ejercicio profesional en Colombia.
Se agradece a todos los miembros de la Asociación Colegio Colombiano de Endocrinología Pediátrica y de la Sociedad Colombiana de Pediatría que integrarán a su práctica clínica los acuerdos declarados en el presente manuscrito en beneficio de la población infantil y sus familias.
No hubo conflictos de ninguna naturaleza para el desarrollo del presente estudio. Todos los autores adjuntaron y firmaron el respectivo documento de conflicto de intereses.
La construcción del presente documento fue posible gracias al trabajo de los autores. No se recibió financiación en dinero de ningún otro agente externo.
Cada uno de los autores a través de sus aportes académicos, respondió a la consideración ética para unificar el criterio en la práctica clínica, con responsabilidad social, y el ánimo de mejorar las condiciones de salud hormonal de la niñez Colombiana.
Certificamos haber contribuido con el material científico e intelectual, análisis de datos y redacción del manuscrito, haciéndonos responsables de su contenido. No hemos conferido ningún derecho o interés en el trabajo a tercera persona. Igualmente certificamos que todas las figuras e ilustraciones que acompañan el presente trabajo no han sido alteradas digitalmente y representan fielmente los hechos informados.
Anexo 1. Ficha técnica del medicamento somatropina.
Para otras moléculas de somatropina disponibles en Colombia consultar el sitio web del INVIMA
La somatropina está aprobada en Colombia para el tratamiento de los siguientes trastornos de crecimiento en niños y adolescentes y su posología debe adaptarse a las necesidades de cada niño y al tipo de condición a tratar:
La administración de la somatropina puede ser subcutánea (brazo, abdomen, glúteos o muslos con rotación de los sitios de inyección para evitar lipoatrofia) y se debe suministrar entre las 7 y las 8 de la noche de 6 a 7 veces por semana.
Las contraindicaciones conocidas de la somatropina son:
Las reacciones adversas de la somatropina se clasifican en:
Las interacciones farmacológicas de la somatropina se dan con glucocorticoides, anticonvulsivantes, ciclosporinas, estrógenos orales, insulina e hipoglicemiantes orales.
En casos de toxicidad severa, la somatropina debe descontinuarse hasta por 5 días, luego se reinicia a una dosis del 50%; si la toxicidad grave se repite o no desaparece en 5 días, se debe detener el tratamiento, pues a corto plazo produce hipoglucemia e hiperglucemia y a largo plazo puede producir acromegalia. De igual forma es probable que cause retención de líquidos.
Mecanismo de acción: la somatropina se une a un receptor dimérico en la membrana celular de las células diana, lo que produce una transducción de señales intracelulares. Algunos efectos farmacodinámicos están mediados por el nivel de IGF -1 producido en el hígado y a nivel local (crecimiento esquelético y síntesis de proteínas), mientras que otros son consecuencia de los efectos directos de la hormona (lipólisis). De esta manera, la somatropina estimula el crecimiento de los tejidos, el crecimiento lineal (altura) y el metabolismo de las proteínas, los carbohidratos, los lípidos y los minerales.
Absorción: la somatropina tiene una biodisponibilidad por vía subcutánea >70%. Una dosis subcutánea de 0,035 mg/kg origina valores plasmáticos de Cmax y tmax en el rango de 13-35 ng/mL en 3 y 6 horas, respectivamente. La velocidad de absorción se afecta por el lugar de administración, el flujo sanguíneo subcutáneo, la actividad muscular, el volumen y concentración del medicamento inyectado, la profundidad de la inyección (inicio de acción más rápido por vía Intramuscular que subcutánea) y la temperatura corporal (el aumento de la temperatura produce vasodilatación y disminuye la viscosidad, lo que aumenta la solubilidad del fármaco; el efecto contrario se logra aplicando frío).
Distribución: el volumen de distribución de la somatropina puede ser superior a los 1.3 L/kg, reportándose en algunas presentaciones valores de 12 L.
Metabolismo: la somatropina actúa mediante un metabolismo hepático.
Eliminación: la eliminación de la somatropina se da por vía renal. Después de administración subcutánea, se alcanzan semividas de 2-3 horas, aunque
la semivida (t1/2) en plasma es corta, su t1/2 biológica es considerablemente más larga y la administración una vez al día es suficiente.
Anexo 2. Algoritmo propuesto para la clasificación de talla baja.
Anexos de la numeración contenida en el Algoritmo:
Anexo 3. Consentimiento informado para el inicio de tratamiento con somatropina
Señor(a) padre (madre) de familia y/o acudiente:
Teniendo en cuenta, que, de acuerdo al diagnóstico médico, su hijo cuenta con una de las indicaciones aprobadas para el uso de hormona de crecimiento en Colombia, a continuación encontrará información sobre el medicamento ofrecido para tal fin. Esta información le permitirá despejar las dudas sobre el tratamiento y autorizarlo, lo que contribuirá al éxito del mismo.
La hormona de crecimiento es una sustancia que produce la glándula hipófisis y que se encarga de regular el crecimiento del cuerpo, lo que ayuda a aumentar la estatura y la masa muscular, y a disminuir la grasa corporal. Esta hormona también ayuda a controlar el metabolismo del cuerpo, que es el proceso por el cual las células convierten la comida en energía y producen otras sustancias que el cuerpo necesita. Cuando existe una condición médica que requiere la administración de la hormona de crecimiento se realiza la terapia de suplencia con la forma sintética de la hormona (también llamada somatropina), la cual no está cubierta por el Plan de Beneficios en Salud, pues se considera un medicamento de alto costo y la aprobación de su administración se realiza a través de la plataforma de MIPRES del Ministerio de Salud y Protección Social.
El medicamento se administra en inyecciones subcutáneas (bajo la piel) una vez al día, a la hora de acostarse e idealmente en un horario no superior a las 8 de la noche, de 6 a 7 veces por semana. Puede aplicarse en el hogar, e incluso los niños mayores pueden aprender cómo inyectarse ellos mismos.
Por tratarse de un medicamento biológico, este requiere refrigeración y se debe evitar la congelación del producto (tenga esto en cuenta para el transporte y almacenamiento). Esta información se ampliará en el respectivo entrenamiento para su aplicación.
El médico tratante decidirá la dosis, frecuencia y presentación del medicamento a administrar en función del diagnóstico, peso o superficie corporal de su hijo. La aplicación del medicamento requiere de un entrenamiento para el cual será contactado al momento de la primera entrega. Siga exactamente las instrucciones de administración indicadas.
De acuerdo con la indicación médica por la que es prescrito el medicamento para su hijo, se esperan beneficios que serán ampliamente explicados por el médico tratante y que no solo implican la recuperación de la talla sino cambios en la composición corporal (normalización de masa muscular y ósea) y disminución del riesgo cardiovascular. En lo referente a la talla, cuanto antes se realice el tratamiento mayor será la probabilidad de que su hijo crezca hasta alcanzar una estatura adulta cercana a lo esperado según los objetivos terapéuticos establecidos. Durante el primer año de tratamiento se espera la mayor velocidad de crecimiento, la cual se reducirá un poco durante los siguientes 2 años. Después de esto la tasa de crecimiento disminuye lentamente.
Hay que tener presente que la acción y aplicación de la terapia con hormona del crecimiento es diaria y por ello se requiere estricta adherencia, no solo a la aplicación del medicamento sino a los ajustes requeridos en los factores determinantes del crecimiento como lo son la higiene de sueño, la actividad física y la alimentación saludable (libre de procesados). El no seguimiento de estas recomendaciones puede acarrear la no respuesta a la acción del medicamento, por lo que se requiere compromiso de todo el núcleo familiar para el éxito del tratamiento.
Un pequeño porcentaje de los pacientes tratados no responde al tratamiento, por lo que se debe evaluar el impacto en los controles periódicos, requiriéndose eventualmente el ajuste de la dosis o el retiro del medicamento cuando se considera que no ha habido respuesta al mismo.
Los eventos adversos se clasifican medicamente en frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 100 pacientes), poco frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes), raros (afectan entre 1 y 10 de cada
10.000 pacientes), muy raros (afectan a 1 de cada 100.000 pacientes) y de frecuencia desconocida (la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles). De acuerdo con esta clasificación, los efectos adversos descritos con el uso de somatropina son los siguientes:
Aunque no existe evidencia del aumento de la incidencia de leucemia en pacientes tratados con hormona de crecimiento y que no tienen factores de predisposición, se han descrito algunos casos de leucemia en pacientes tratados con somatropina por déficit de hormona de crecimiento. De forma rara se ha descrito inflamación del páncreas
De igual forma, se han descrito casos de apnea del sueño y muerte súbita en pacientes con síndrome de Prader-Willi tratados con hormona de crecimiento, así como aparición o acentuación súbita de la alineación de la columna vertebral (escoliosis).
En los casos que la deficiencia de la hormona de crecimiento es secundaria a tratamientos para cáncer existe riesgo de reactivación y recaída de la tumoración; este riego depende de las características de la enfermedad de base o del tratamiento usado, como es el caso de los tumores intracraneanos y el requerimiento previo de radioterapia. Los pacientes con sobredosificación crónica pueden adquirir rasgos acromegaloides (exceso de crecimiento de ciertas partes del cuerpo).
Por último, en raras ocasiones se ha descrito la aparición de ginecomastia (desarrollo del tejido mamario) en varones prepuberales tratados con hormona de crecimiento.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre su hijo es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este documento debe informar al médico tratante, ya que puede que se necesite reducir la dosis o suspender el medicamento.
Los resultados de los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes que han usado hormona de crecimiento no evidencian un efecto carcinogénico generado por el uso de la hormona de crecimiento recombinante en pacientes sin cáncer previo. En la actualidad se encuentra en investigación el estudio de posibles efectos sobre el cáncer de hueso, vejiga y linfoma Hodgkin.
La somatropina es un medicamento biológico cuya estructura molecular es igual a la de la hormona que produce naturalmente el cuerpo humano, por lo que el riesgo de alguna reacción adversa es muy bajo. Al cambiar de marca del medicamento es esperable una respuesta del sistema inmunológico (anticuerpos) que puede afectar la efectividad del medicamento en una baja proporción; sin embargo, la evidencia disponible sobre posibles afectaciones en los resultados del tratamiento es escasa, por lo que debe tenerse en cuenta esta consideración antes de iniciar el cambio a otra marca del medicamento y analizar con el médico tratante los riesgos y beneficios de manera individualizada.
El inicio oportuno de tratamiento con la hormona de crecimiento aumenta las probabilidades de crecimiento adecuado. Las niñas con síndrome de Turner que no reciban el tratamiento expresarán una estatura mucho menor a lo esperado genéticamente, además de una menor acreción de la masa ósea. En general, si se decide no iniciar la terapia, su hijo puede presentar retraso en el crecimiento y baja talla para la edad, lo que podría tener implicaciones en su salud emocional y social. Además, hasta este momento hay estudios que sugieren la posibilidad de que este tratamiento disminuye el riesgo cardiovascular.
Tipo de documento:
_________ Número de documento:
____________________________________
Fecha de nacimiento: _______________________________________________
Edad: ______ años ______ meses __________
Nombre y apellidos:___________________
Tipo de documento:_____________
Número de documento: ______________________________________________
Indicar relación (padre, madre, tutor legal): _______________________________
Nombre y apellidos: _________________________________________________
Tipo de documento: __________ Número de documento: ____________________
RM: __________________ Especialista en: ______________________________
Que, según el diagnóstico: __________________________________________, se me ha indicado que mi hijo debe iniciar tratamiento farmacológico con hormona de crecimiento (somatropina), con las siguientes características:
Nombre comercial: __________________________________________________
Posología (indicar: vía, dosis (mcg/kg/día) y frecuencia):____________________________________
_________________________________________________________________ Duración prevista del tratamiento: ______________________________________
De igual forma, se me ha informado acerca de la efectividad del tratamiento:
Es previsible el aumento de la talla final en las indicaciones aceptadas, pero existe la posibilidad de no respuesta al tratamiento. No hay datos disponibles sobre la altura final en el síndrome de Turner para población colombiana.
Descripción de riesgos personalizados y molestias probables (Información del médico respecto a las circunstancias particulares del paciente): _____________________________________________
_____________________________________________________________________________
Tras recibir esta información, como padre y/o su representante legal, Declaro:
Yo ____________________________________________identificado (a) con_________________________________________________________ número
__________________ de___________________ autorizo al personal médico de la institución para realizar
De igual forma declaro, teniendo la capacidad legal para hacerlo, que:
Yo, Dr.(a) ______________________________________, como médico tratante, después de explicar al representante legal del paciente el procedimiento y el contenido del presente documento, le he consultado si desea información complementaria o si tiene alguna inquietud sobre su tratamiento, a lo cual este
manifestó ______________________________________________________________________
__________________________________________________________________
De igual manera se consulta al representante legal del paciente si autoriza realizar fotografías y grabar la intervención con fines académicos o científicos sin que se divulgue su nombre o el de sus familiares, a lo cual contestó: SI____ NO____
En constancia, se firma en
________________________________, a los
_____ días del mes de
__________________ de 20____________
Nombre del representante legal del paciente: ___________________________
Firma:_________________________________________ Huella:
Registro Médico:________________________________ Huella:
Anexo 4. Disentimiento informado para el inicio de tratamiento con somatropina
Yo ____________________________________, identificado (a) con_____________________________________________________ número
______________ de ______________, después de ser informado de la naturaleza y riesgos de la administración de la hormona de crecimiento (somatropina), las consecuencias de la no aplicación y la ausencia de alternativas para el tratamiento de mi enfermedad o la de mi hijo, a la luz del conocimiento científico actual, manifiesto de forma libre y consciente la NEGACIÓN DEL CONSENTIMIENTO para su realización, haciéndome responsable de las consecuencias que pueden derivarse de esta decisión, por los siguiente(s) motivo(s): ______________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________ _ En constancia se firma en ______________, a los ______ días del mes de ____________ de 20 _____
Nombre del representante legal del paciente: ___________________________
Firma:____________________________________________ Huella:
Registro Médico:____________________________________ Huella